Ngày 22/11/1880, dự án xây dựng tuyến đường sắt đầu tiên ở Việt Nam được đưa ra thảo luận tại kỳ họp Hội đồng Quản hạt của Nam Kỳ, tạo thành cuộc tranh luận nảy lửa. Sau những cuộc tranh luận kéo dài về hiệu quả kinh tế và sự cần thiết, đầu năm 1881, họ quyết định xây đường sắt từ Sài Gòn tới Mỹ Tho dài hơn 70km, đây cũng là tuyến đường sắt đầu tiên của Đông Dương, với tổng kinh phí gần 12 triệu France. Mọi vật liệu đều chở từ Pháp sang. 

Vào giữa năm, công trường được tổ chức quy mô, rất khẩn trương, huy động 11.000 lao động và có mặt nhiều sĩ quan công binh cùng nhiều kỹ sư từ Pháp sang.

Ngày 20/7/1885, tuyến đường sắt hoàn thành, tiêu tốn 11,6 triệu franc, được đưa vào sử dụng nhưng phải xuống xe ở Bến Lức vì cầu vượt sông Vàm Cỏ Đông chưa bắc xong. Đến tháng 5/1886, chuyến tàu đầu tiên xuất phát từ ga Sài Gòn (công viên 23/9 ngày nay), vượt sông Vàm Cỏ Đông đến ga cuối cùng tại trung tâm thành phố Mỹ Tho trên tuyến đường dài 71km. Tuyến đường sắt có tổng cộng 15 ga. Xe lửa xuất phát từ ga Sài Gòn đi qua An Đông, Phú Lâm, An Lạc, Bình Điền. Trên Quốc lộ 1, xe lửa dừng lại ở các ga: Bình Điền, Bình Chánh, Gò Đen, Bến Lức, Cầu Voi, Tân An, Tân Hương, Tân Hiệp, Trung Lương và kết thúc tại ga Mỹ Tho nằm sát sông Tiền (chỗ tượng đài Thủ Khoa Huân ngày nay).

Thời gian đi hết tuyến khoảng 2 tiếng rưỡi, về sau được rút ngắn chưa tới 2 tiếng, tức khoảng 37 km/h. Đây là tốc độ rất nhanh so với phương tiện phổ thông của người Việt lúc bấy giờ.

Sự kiện này đánh dấu sự ra đời của ngành đường sắt Việt Nam. Tuyến đường sắt Sài Gòn - Mỹ Tho được đánh giá là giúp thay đổi hẳn tư duy giao thông của người Việt vào cuối thế kỷ 19 khi chỉ có hai phương tiện là ngựa và ghe thuyền. Xe lửa Sài Gòn - Mỹ Tho ngày ấy sử dụng đầu kéo là máy hơi nước.

Từ khi được đưa vào sử dụng tuyến đường sắt này rất lãi, có năm lên đến 4 triệu France. Nhưng đến thập kỷ 50 của thế kỷ 20, xe hơi phát triển cùng hệ thống đường bộ Sài Gòn - Mỹ Tho được đầu tư gần như xa lộ nên người ta chuyển sang đi đường bộ. Có những ngày cả đoàn tàu chỉ có vài chục người. Năm 1958, tuyến đường sắt này đã bị chính quyền Sài Gòn cũ cho ngưng chạy.

Với 73 năm tồn tại, tuyến xe lửa Sài Gòn - Mỹ Tho đã tác động mạnh vào đời sống, tình cảm, tập quán, văn hóa... của người dân Nam bộ, đặc biệt là khu vực phía bắc sống Tiền. Qua bao nhiêu thời gian, tuyến đường sắt Sài Gòn - Mỹ Tho giờ chỉ còn lại trong ký ức những người lớn tuổi. Hiện, toàn bộ tuyến đường sắt vàng son một thời đã bị tháo dỡ, ga Sài Gòn cũng bị dời ra Hoà Hưng, chỉ còn sót lại vài hạng mục như trụ cầu, nhà ga rải rác suốt tuyến đường hơn 70 cây số.