Trường THPT Lê Quý Đôn (quận 3, TP HCM) được thành lập năm 1874 và hoàn thành năm 1877, với tên gọi Collège Indigène (Trung học bản xứ), không lâu sau đổi tên thành Collège Chasseloup Laubat, theo tên của Bộ trưởng Bộ Thuộc địa Pháp lúc bấy giờ, nhằm phục vụ nhu cầu đào tạo con em người Pháp. Đây là trường trung học đầu tiên ở Nam Bộ.
Ngôi trường này cũng cho ra lò những nhân tài làm nên tên tuổi của Việt Nam như nhà hoạt động cách mạng, nhà khoa học, nhà nghiên cứu lịch sử, triết học và là nhà giáo Việt Nam Trần Văn Giàu. Nguyễn Văn Hưởng, Giáo sư, Bác sĩ vi trùng học và Đông y, Bộ trưởng Bộ Y tế, Ủy viên Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam, Đại biểu Quốc hội khóa I, Phó Chủ tịch Ủy ban Thường vụ Quốc hội khóa II, III. Trịnh Công Sơn, Nhạc sĩ Tân Nhạc nổi tiếng của Việt Nam.
Trường có vị trí ngay trung tâm thành phố với môi trường học tập được đầu tư cây xanh mát mẻ bao phủ, cơ sở hạ tầng được chăm chút hiện đại , tổ chức quản lí học sinh và cả giáo viên chặt chẽ, nghiêm khắc tạo nên môi trường học tập theo đúng tiêu chuẩn thành phố đề ra. Ngày nay, trường THPT Lê Quý Đôn có điểm số đầu vào và đầu ra cao nhất TP HCM, đạt nhiều giải thưởng lớn tại các kỳ thi học sinh giỏi trong và ngoài nước.
Lối kiến trúc mang đậm chất Tây Âu, sau hơn một thế kỷ vẫn giữ gìn được nét truyền thống cổ kính mặc dù đã được trùng tu, sửa chữa.
Trải qua hơn một thế kỷ, kiến trúc ban đầu của ngôi trường vẫn còn gần như nguyên vẹn, gồm bốn dãy nhà cao hai tầng ghép lại có hình chữ "khẩu". Với lối kiến trúc mang đậm chất Tây Âu, trường được xem như một kiến trúc cổ có lịch sử văn hóa lâu đời, vẫn giữ gìn được nét truyền thống cổ kính mặc dù đã được trùng tu, sửa chữa. Năm 2020, trường vinh dự được xếp hạng di tích kiến trúc nghệ thuật cấp thành phố.
Sân trường trồng nhiều cây xà cừ, cây lớn nhất tuổi đời bằng với tuổi của ngôi trường
(WOWTIMES) Những cột mốc đáng nhớ trong hành trình 148 năm của Trường THPT Lê Quý Đôn
Năm 1874, Trường bắt đầu được khởi công xây dựng và hoàn thành vào năm 1877. Lúc bấy giờ, trường giảng dạy từ tiểu học đến tú tài theo chương trình Pháp. Ngày đầu thành lập, trường có tên Collège Indigène (trung học bản xứ).
Đầu thế kỷ 20, việc mở rộng nhận học sinh người Việt (phải có quốc tịch Pháp) được thực hiện. Trường chia thành hai khu riêng biệt: khu dành cho học sinh Pháp, gọi là Quartier Européen và khu học trò Việt gọi là khu bản xứ, nhưng hai nơi đều học chung chương trình Pháp và thi tú tài Pháp.
Năm 1954, Trường đổi tên thành Jean Jacques Rousseau (tên một nhà trí thức Pháp trong phong trào "Ánh Sáng" thế kỷ XVIII) nhằm tránh gợi nhớ thời thuộc địa, nhưng vẫn do người Pháp quản lý, chủ yếu dạy học sinh người Việt.
Năm 1970, trường được giao trả cho người Việt và đổi tên là Trung tâm giáo dục Lê Quý Đôn, học từ lớp 1 đến lớp 12.
Ngày 29/ 8/ 1977, UBND Thành phố ký Quyết định thành lập trường THPT Lê Quý Đôn. Trường THPT Lê Quý Đôn hiện nay thuộc hệ thống công lập của Sở Giáo dục và Đào tạo TP.HCM.
Năm 2006, Trường là trường đầu tiên trong cả nước thực hiện mô hình Trường Tiên tiến Hội nhập Quốc tế
Năm 2020, trường vinh dự được xếp hạng di tích kiến trúc nghệ thuật cấp thành phố.
Trường cũng đạt được nhiều khen thưởng lớn như Huân chương Lao động hạng Hai, Huân chương Lao động hạng Ba, bằng khen của Thủ tướng Chính phủ về hoạt động Thanh niên, bằng khen của Bộ Giáo dục và Đào tạo, bằng khen của Ủy ban Nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh: đơn vị tiên tiến xuất sắc nhiều năm liền,... Học sinh luôn tự hào về truyền thống và những thành tích vẻ vang của nhà trường.
